Стареенето може да доведе до спад на приспособимостта на клетките и загуба на оптимална протеинова функция. Много свързани с възрастта заболявания, включително болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, са причинени от протеинова агрегация, което е резултат от грешки при сгъване на протеини. Въпреки това, механизмът на стареене, водещ до агрегация на протеини все още е черна кутия в голяма степен. В ново проучване, наскоро публикувано в списание Nature, изследователи в Станфордския университет приписват проблема на факта, че механизмът за производство на нови протеини е нарушен от възрастта.
Изследването е публикувано в списание Nature (последен влияещ фактор: 49.962) на 19 януари 2022 г.
За да решат този проблем, изследователите в лабораторията на Джудит Фрайдман, председател на Донаълд Кенеди от Академията по хуманитарни въпроси в Станфордския университет, се съсредоточиха върху това как възрастта влияе върху функцията на рибостомите. Рибоците са клетъчни машини, отговорни за превръщането на пратеник РНК в протеини. Те използваха два признати модела на човешко стареене, дрожди и нематоди. Чрез комбиниране на експериментални и изчислителни данни, те откриха, че функцията на рибоците се разгражда с възрастта. С увеличаването на възрастта се увеличава натоварването на дефектните протеини, което прави механизма за защита на неуспеха на качеството, който би предотвратил агрегацията на протеините неефективна.
"Вече знаем, че протеинова агрегация с възрастта е проблем, свързан с много заболявания." "Задълбоченото проучване на основната биология на тези заболявания и механизмите, които водят до тях, могат да ни помогнат да вземаме по-добри решения за това кои лечения могат да бъдат ефективни, преди да ги тестваме", каза Кевин Щайн, първият автор на вестника и бивш постдокторант в лабораторията на Фрайдман
Крехък период
Когато са сгънати правилно, протеините изпълняват функциите си и остават разтворими в клетъчната среда. За разлика от това, погрешно сгънатите протеини не функционират правилно и са склонни да се придържат един към друг и други протеини, блокирайки клетъчните процеси и произвеждайки токсични агрегати. Протеиновата агрегация е ясно свързана с разнообразни заболявания, свързани със стареенето, включително болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, фронтотемпоралната деменция, болестта на Хънтингтън и алс (амиотрофична латерална склероза)
За да се предотврати непрекъснатото производство на погрешно сгъната протеини, клетките имат специален механизъм за "контрол на качеството" за фиксиране или разграждане на погрешно сгъната протеини. Предишни проучвания показват, че дефектите в тези процеси могат да доведат до полимеризация. Това проучване е първото, което показва, че сгъването на дефекти в стареенето започва рано в пътуването с протеини, когато е направено от рибозами. Тъй като рибосомите постоянно произвеждат големи количества протеини, тези дефекти могат да доведат до последваща снежна топка като прогресия на дисфункцията.
"Един от най-уязвимите и критични периоди на протеиновия живот - той е най-склонен към неправилно разглаждане - е, когато е направен," каза Фрайдман, професор по биология и генетика
Първо, изследователите са използвали техника, наречена рибозомно профилиране, което им позволява точно да видят как рибозомите се движат по пратеник РНК по време на превод. Изследователите събраха данни за всички гени, преведени в млади и стари Caenorhabditis елеганци и дрожди. Те забелязаха, че в по-старите клетки рибостомите периодично се движат по-бавно и е по-вероятно да застоят и да се сблъскат помежду си. Както се очакваше, Изследователите установили, че спадът в правилното рибозом изпълнение е в съответствие с увеличаването на стареене зависими агрегация на погрешно сгънати протеини. Важна проницателност е, че увеличаването на стагнацията и неправилното разгъване затрупва застраховката за провал на качествения контрол на почистването и отстраняването на клетките.
"Има две ситуации, при които стареенето води до повишена стагнация и повишени рибозомни сблъсъци, но клетката губи предпазната си мрежа", обясни Щайн.
В последващите експерименти на онлайн червеите изследователите установиха, че дори ако общият дял на новопроизведените протеини с промени в превода по време на стареенето е много нисък (~ 10%), този малък ефект все още е достатъчен, за да претовари системата за контрол на качеството и да предизвика голяма полимеризация, която може да унищожи много различни клетъчни компоненти или процеси.
"Всяка клетка обикновено произвежда милиони от тези новопреведени протеини", каза Фрайдман. "Затова с възрастта малките промени в ефективността на сгъване ще ескалират в порочен кръг, при който дефектите в превода водят до претоварване на системата, което води до увеличаване на протеинови агрегати с възрастта, които сами по себе си са токсични."
За да влошат нещата, чрез по-нататъшни експерименти с дрожди и Caenorhabditis elegans, изследователите показват, че тези проблеми засягат протеините, използвани от клетките, за да помогнат за превода и коригирането на неправилното отразяване на проблемите.
Милиони въпроси
Въпреки че това проучване разкрива някои интересни прозрения за механизма на стареенето за първи път, то вдъхновява много въпроси в бъдеще. Може би най-спешният: защо стареенето засяга рибостомите? В допълнение, какво може да се направи?
Предвид приликите между стареенето в дрожди, caenorhabditis elegans и други организми, изследователите са оптимисти, че техните констатации също ще бъдат преведени в човешки приложения. Една посока на бъдещата работа е да се приложат прозренията на това проучване към развитието на възможни лечения за свързани с възрастта заболявания, свързани с протеиновата агрегация. Интересното е, че това проучване показва, че мутационният анализ на удължения живот може да "възстанови" рибозамалната функция на остаряващата мая.
"Това е само началото на много очарователно бъдеще", каза FabI á n Morales Polanco, съавтор на изследването и постдокторант в лабораторията на Фрайдман. "Поставихме претендент за нови неща, а след това ще има милиони проблеми - и вероятно стотици документи."
